A kisspeptint 1996-ban fedezték fel. Fiziológiai jelentősége akkor vált nyilvánvalóvá, amikor a tudósok felfedezték, hogy a kisszpeptin a receptorához, a KISS1R-hez kötődik, és aktiválja azt. A KISS1R jelátviteli útvonalat a hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengely fontos upstream szabályozójának tekintik.
Tanulmányok kimutatták, hogy a kisspeptin folyamatos adagolása helyreállíthatja a luteinizáló hormon pulzáló szekrécióját, ami arra utal, hogy az upstream KISS1R jobb célpont lehet a reproduktív betegségek kezelésében. A KP-10 beadása hatékonynak bizonyult a szaporodási rendellenességek kezelésében állatmodellekben, de ez az endogén ligandum metabolikusan könnyen lebomlik. Ezért a KISS1R-t célzó, hatékonyabb és stabilabb agonisták kifejlesztése jelenleg a kutatás középpontjában áll. A kisszpeptin lebomlásának és gyors kiürülésének a leküzdése érdekében a gyógyszerészek kifejlesztették a kisszpeptin-10 analógokat, például a TAK-448-t. Ezek a vegyületek jobb biológiai aktivitást és hosszabb hatástartamot mutatnak, mint a kisspeptin.
Ez a tanulmány felfedezte a KISS1R perifériás hurkának kritikus szerepét a receptor aktiválásában. Ezt a megállapítást molekuladinamikai szimulációk és funkcionális mutációs vizsgálatok is megerősítették. A tanulmány feltárta, miért jobb a TAK-448, mint a KP-10 az aktiválási hatékonyságban, ami alapot ad a KP-10 analógok racionális optimalizálásához. Ezenkívül a KISS1R TM6 régiója egyedülálló szögeltérést mutat a receptor mediális oldalán a többi Gq-kapcsolt receptorhoz képest. Ez egy feltűnő tulajdonság a KISS1R Gq fehérjékhez való kapcsolódásában. Ezenkívül a tanulmány felvetette a receptor TM5-ICL3-TM6 régió fontosságát a downstream Gq-csatolásban. A KP-10 és a TAK-448 hasonló konformációkat vesz fel a KISS1R ligandumkötő zsebében. Kötési módjaik azt mutatják, hogy a specifikus aminosavak fontos hatással vannak a ligandum felismerésre és a receptor aktivációra.
A fenti szerkezeti vizsgálatok megalapozzák a KISS1R peptid ligandum felismerésének, a receptor aktiválásának és a Gq fehérjéhez való kapcsolódásának molekuláris mechanizmusának feltárását. Ezek a szerkezeti és funkcionális kutatási eredmények betekintést nyújtanak a reprodukciós és rákkezelési kihívásokba.
